Inició su vida política en el año 1958, inscribiéndose en el Partido Demócrata Cristiano. Durante sus estudios universitarios se desempeñó como dirigente estudiantil y acompañó a su padre en la campaña que llevó a este último la Presidencia de la República, en 1964.
Durante el régimen militar fue uno de los impulsores del Comité Pro-Elecciones Libres y participó activamente en la Campaña del "No", para el plebiscito del 5 de octubre de 1988.
En las elecciones parlamentarias de 1989, fue electo senador por Santiago, con la primera mayoría.
En noviembre de 1991, fue elegido presidente del Partido Demócrata Cristiano, con más del 70% de los votos, cargo que ejerció hasta 1993.
Tras inscribir en el Partido Demócrata Cristiano su precandidatura a la presidencia de la República, fue proclamado como tal el 13 de diciembre de 1992. El 23 de mayo de 1993, en las primarias convencionales de Concertación de Partidos por la Democracia, venció al candidato socialista Ricargo Lagos, obteniendo el 64% de los votos. Una semana después, el 30 de mayo, fue proclamado oficialmente como candidato presidencial.
El 11 de diciembre de 1993, fue electo Presidente de la República por un periodo constitucional de seis años (1994-2000), con el 57,9% de los votos, la más alta mayoría histórica, derrotando a Arturo Alessandri Besa (24,41% de los votos), José Piñera Echeñique (6,18% de los votos), Manfred Max Neef (5,55% de los votos), Eugenio Pizarro Poblete (4,70% de los votos) y Cristián Reitze Campos(1,17% de los votos).
Entre marzo de 2000 y marzo de 2006 ejerció como senador vitalicio, y entre marzo de 2006 y marzo de 2014, fue senador por la 16ª Circunscripción, Región de Los Lagos Norte (posteriormente Región de Los Ríos).
El 5 de abril de 2009, fue electo candidato presidencial de la Concertación de Partidos por la Democracia, luego de las primarias convencionales del bloque político, las que se realizaron en la VI Región de O’Higgins y VII Región del Maule. En dicha ocasión, compitió con el senador y presidente del Partido Radical Social Demócrata, José Antonio Gómez.
En las elecciones presidenciales del 13 de diciembre de 2009 pasó a segunda vuelta -tras obtener el 29,6% de los votos-, junto al candidato de la Coalición por el Cambio, Sebastián Piñera (44,05%).En esa elección fueron derrotados Marco Enríquez-Ominami Gumucio (20,14%) y Jorge Arrate Mac Niven (6,21%).
El 17 de enero de 2010 fue superado por Sebastián Piñera en el balotaje presidencial, obteniendo un 48,39% de las preferencias.
Desde el 24 de abril de 2014, y hasta 2022, se desempeñó como Embajador extraordinario y plenipotenciario de Chile en Asia-Pacífico.
En febrero de 2020, se desempeñó como Jefe de la Delegación Misión de Observación Electoral de la Organización de los Estados Americanos (MOE/OEA) para República Dominicana.
Presidencia de la República
Asumió el 11 de marzo de 1994, recibiendo la banda presidencial de manos del Presidente del Senado, Gabriel Valdés Subercaseaux. De este modo, reemplazó en el cargo al también democratacristiano Patricio Aylwin.
Impulsó una reforma al sistema educacional, que aumentó la jornada escolar, elevó las remuneraciones de los profesores y los capacitó. Introdujo mejoras en la infraestructura, modificó los programas educativos y permitió el acceso a los estudiantes a las tecnologías de la información. Con ello se pretendió asegurar una educación que garantizara la igualdad de oportunidades a los niños de Chile. En obras públicas, introdujo la participación del sector privado por medio del sistema de concesiones. Es así como se modernizaron los puertos, se mejoraron y construyeron nuevas carreteras, se ampliaron la mayoría de las terminales aéreas y se ejecutaron numerosas obras de regadío. En materia de justicia, se inició la reforma procesal penal, catalogada como la “más importante de los últimos cien años”. Esta iniciativa contemplaba la introducción del juicio oral, el establecimiento de nuevos tribunales y la creación de la figura del Fiscal Público Nacional, entre otros aspectos.
Promulgó una serie de leyes que buscaron potenciar la familia como núcleo fundamental de la sociedad. Entre éstas destacaban las leyes de violencia intrafamiliar, filiación, protección a la familia y la de adopciones, y dejó en marcha la tramitación del proyecto de ley que crea los Tribunales de la Familia.
Económicamente, Chile consolidó una política que compatibilizó el crecimiento con la equidad logrando un crecimiento promedio superior al 5 por ciento, inflación de un 6 por ciento y una significativa reducción en los niveles de pobreza, llegando a alcanzar a un 20 por ciento de la población.
En el último período de su administración el país atravesó una grave crisis financiera, producto de la denominada “Crisis Asiática”, que se explica por las dificultades financieras de países asiáticos, luego de la devaluación de la moneda tailandesa. Se sumaron a esto los problemas energéticos, producto de la sequía que afectó a nuestro país.
Se firmó un protocolo gasífero entre Chile y Argentina, en 1995, que abastecería al país de gas natural, como medida para evitar la dependencia de las lluvias en el suministro. Además, en 1996 se inauguró la central hidroeléctrica Pangue, en la Región del Biobío y se aprobó el estudio de impacto ambiental de la central Ralco, en el Alto Biobío.
En materia minera, se firmó el Tratado sobre integración y complementación entre Chile y Argentina, que permitió la instalación de Pascua Lama, y el estudio de proyectos mineros como Vicuña, Amos-Andrés, Las Flechas y El Pachón.
En el plano de las relaciones internacionales, fortaleció la apertura comercial del país, reinsertándolo en la comunidad internacional, y así Chile pasó a ser miembro activo del Foro de Cooperación Económica del Asia-Pacífico (Apec); suscribió un Acuerdo de Libre Comercio con Canadá; firmó un Acuerdo de Cooperación Económica y Política con la Comunidad Europea; e incorporó al país como miembro asociado del Mercosur. Respecto a las relaciones con China, el 23 de marzo de 1994 firmó el Convenio sobre estímulo y Protección Mutua de Inversión. En el marco de una reunión informal de la Apec, en Indonesia, se entrevistó con el presidente de Estado chino, Jiang Zemin, el 14 de noviembre de 1994.En tanto, el 24 de noviembre de 1995, el presidente chino recibió al presidente Frei en el Gran Palacio del Pueblo, en Beijing, quien -además- se reunió con el primer ministro Li Peng; en este marco, se firmó el Convenio de Transporte Marítimo y el memorando de Entendimiento sobre la Cooperación en Pesquería. En esta misma gira, el mandatario se entrevistó con el secretario del Comité Municipal de Shangai, Huang Ju, el 26 de noviembre de 1995; y ese mismo mes, 50 compañías chinas participaron en la Feria Internacional de Santiago (Fisa S.A.).
El 30 de enero de 1996, el presidente recibió en La Moneda al viceprimer ministro, Shu Rongji. Asimismo, el 5 de noviembre de 1996 fue visitado por el primer ministro chino Li Peng, y firmaron el Convenio de Cooperación Espacial y el Acuerdo de Cooperación en Agricultura, Ganadería, y Ciencia y Tecnología.
En 1996, se desarrolló en Santiago y Viña del Mar la VI Cumbre Iberoamericana de Jefes de Estado y de Gobierno, ocasión en la que el país acogió a numerosos mandatarios, además del rey Juan Carlos I de España.
El mismo año, su gobierno consiguió la aprobación del Tratado de Campos de Hielo Sur, con el que puso fin al último litigio fronterizo pendiente con Argentina; y firmó del Acta de Ejecución del Tratado de Lima de 1929, con Perú, el 13 de noviembre de 1999, con lo que se finiquitaron los aspectos pendientes del Artículo 5 de dicho tratado y del segundo de su Protocolo Complementario.
Asimismo, en abril de 1998 recibió la visita del presidente de Estados Unidos, Bill Clinton, quien viajó en el marco de la II Cumbre de las Américas, realizada en Santiago.
Hacia el final de su periodo (16 de octubre de 1998) se produjo la detención del entonces senador vitalicio Augusto Pinochet, en Londres. En esa oportunidad se solicitó la liberación del senador, bajo el argumento de la vulneración de la soberanía. El general permaneció detenido 17 meses, retornando sólo días antes (2 de marzo de 2000) que finalizara su Gobierno.
El 11 de marzo de 2000, terminó su período presidencial y fue sucedido por el socialista Ricardo Lagos Escobar, iniciándose el tercer gobierno de la Concertación de Partidos por la Democracia. Tras concluir su mandato, asumió como senador vitalicio, cargo que mantuvo hasta 2006.
